INTRODUCTION :
Dans le monde en constante évolution de la médecine et de la pharmacologie, l'émergence des biosimilaires représente une révolution significative, offrant de nouvelles avenues pour l'accès aux traitements et l'innovation thérapeutique. Ces médicaments, similaires mais non identiques à leurs produits biologiques de référence, sont au cœur d'un domaine en pleine expansion, marqué par des défis scientifiques, réglementaires et commerciaux uniques. L'importance de la recherche et développement (R&D) dans ce secteur ne peut être sous-estimée, car elle façonne l'avenir du traitement de nombreuses maladies, y compris les plus rares et les plus difficiles à traiter.
Les biosimilaires promettent de rendre les thérapies biologiques innovantes plus accessibles et abordables pour les patients à travers le monde.
Cependant, leur développement, leur approbation réglementaire et leur commercialisation sont jalonnés de complexités. Ces médicaments doivent démontrer leur biosimilarité avec les produits de référence à travers des processus rigoureux, comprenant des études analytiques, précliniques et cliniques. De plus, chaque région - l'Europe, le Royaume-Uni, les États-Unis, le Canada, et l'Inde - suit ses propres directives réglementaires, créant un paysage complexe pour les entreprises engagées dans le développement des biosimilaires.
A travers cet article, nous visons à fournir une vue d'ensemble exhaustive et éclairée des biosimilaires, démontrant leur potentiel transformateur pour le système de santé mondial et pour l'amélioration de la qualité de vie des patients partout dans le monde.
1. APERÇU DU DÉVELOPPEMENT DES BIOSIMILAIRES
1.1 DÉFINITION ET CARACTÉRISTIQUES
Biomédicament
Un médicament biologique, également appelé "biomédicament" ou "produit biologique", est un type de médicament obtenu à partir de sources biologiques ou par leur synthèse. Contrairement aux médicaments traditionnels, généralement fabriqués par synthèse chimique, les médicaments biologiques sont produits par des organismes vivants tels que des cellules animales, des bactéries ou des levures. Voici quelques caractéristiques clés des médicaments biologiques :
Source biologique :
Les médicaments biologiques sont dérivés de sources biologiques, incluant une large gamme de produits tels que les protéines (y compris les anticorps), les nucléotides (ADN, ARN), les substances produites par génie génétique et les vaccins.
Complexité :
Ils sont généralement plus complexes et de plus grande taille que les médicaments chimiques traditionnels, due à leur structure moléculaire plus grande et à leur méthode de fabrication complexe.
Fabrication :
Le processus de fabrication des médicaments biologiques implique des organismes vivants, nécessitant des conditions de culture stériles et des procédés biotechnologiques avancés.
Variabilité :
Il peut y avoir une certaine variabilité dans les lots de production des médicaments biologiques en raison de leur origine biologique. Les fabricants doivent donc suivre des procédures strictes pour assurer la cohérence et la qualité du produit.
Utilisation :
Ils sont utilisés pour traiter une large gamme de maladies et conditions, incluant les cancers, les maladies auto-immunes comme le rhumatisme psoriasique et la sclérose en plaques, les troubles endocriniens comme le diabète, et bien d'autres.
Réglementation :
Les médicaments biologiques sont soumis à une réglementation et à des exigences d'approbation plus strictes par les autorités sanitaires en raison de leur complexité et de leur méthode de fabrication spécifique[1], [2].
Biosimilaires
Les biosimilaires sont des médicaments biologiques hautement similaires à un médicament biologique de référence déjà approuvé, sans différences cliniquement significatives en termes de pureté, de puissance et de sécurité. Contrairement aux médicaments génériques, qui sont des copies exactes de médicaments chimiques, les biosimilaires sont développés à partir de cellules vivantes et peuvent présenter de légères variations par rapport à leur produit de référence, en raison de la complexité inhérente à leur fabrication biologique. Ces médicaments peuvent couvrir un large éventail de traitements, incluant les anticorps monoclonaux, les facteurs de croissance et les hormones, utilisés dans le traitement de maladies graves comme le cancer, les maladies auto-immunes et les troubles hématologiques[3], [4], [5], [6].
1.2. ASPECT RECHERCHE ET INNOVATION DES BIOSIMILAIRES
Propriété Intellectuelle (PI) et Stratégies de Développement pour les Biosimilaires
Expiration des brevets :
L'opportunité de développer des biosimilaires émerge généralement lorsque les brevets des produits biologiques de référence expirent. Le paysage de la PI pour les biologiques est complexe, pouvant inclure plusieurs brevets couvrant le produit, son processus de fabrication et ses usages thérapeutiques[7], [8].
Litiges sur les brevets :
Les fabricants de produits biologiques de référence peuvent engager des litiges pour protéger leurs brevets et leurs exclusivités de marché, ce qui peut retarder l'entrée des biosimilaires sur le marché. La résolution de ces litiges est souvent un aspect crucial de la stratégie de développement des biosimilaires[7], [8].
Voie réglementaire dédiée :
De nombreux pays ont établi des voies réglementaires dédiées pour l'approbation des biosimilaires, exigeant la démonstration de la similarité avec le produit de référence sans violation de brevet, impliquant une compréhension approfondie de la PI entourant le produit de référence[9], [10].
Aspect Stratégie de Développement
Démonstration de similarité :
Le développement des biosimilaires implique des études analytiques, précliniques et cliniques pour démontrer que le biosimilaire est hautement similaire au produit de référence en termes d'efficacité, de sécurité et de qualité, malgré les variations naturelles inhérentes à la production biologique[6], [10], [11], [12].
Coûts de développement :
Bien que moins coûteux que le développement des biologiques originaux, il nécessite d'importants investissements en raison des exigences réglementaires pour prouver la similarité. Les stratégies de développement efficientes sont adoptées pour minimiser les coûts tout en répondant aux standards réglementaires[13], [14], [15].
Positionnement sur le marché :
Les stratégies de commercialisation et de positionnement sur le marché sont cruciales pour le succès des biosimilaires, incluant des prix compétitifs, des programmes d'éducation pour les professionnels de la santé et les patients, et des négociations avec les payeurs pour le remboursement. [13], [14], [15].
Innovation continue :
Bien que similaires par définition aux produits originaux, des investissements dans l'innovation sont réalisés, par exemple en améliorant les formulations ou les dispositifs d'administration, pour se différencier sur le marché. [13], [14], [15].
1.3 IMPORTANCE DE LA R&D DES BIOSIMILAIRES
La R&D des biosimilaires joue un rôle crucial dans l'optimisation de l'accès aux traitements biologiques, proposant des alternatives moins coûteuses aux biologiques innovants. Cela permet une réduction significative des coûts pour les systèmes de santé et une meilleure accessibilité pour les patients. La R&D des biosimilaires nécessite un investissement substantiel en temps et en ressources mais est essentielle pour assurer l'équivalence thérapeutique avec le produit de référence et pour obtenir l'approbation réglementaire. [11], [12], [13], [14], [15].
2. PHASES GÉNÉRALES DU DÉVELOPPEMENT DE BIOSIMILAIRES
Le développement d'un biosimilaire est un processus complexe et stratifié, se décomposant en plusieurs phases clés :
Recherche et positionnement :
Identification d'un produit biologique de référence et évaluation des besoins du marché, impliquant une analyse approfondie des brevets, une sélection rigoureuse du candidat et un positionnement stratégique.
Développement analytique :
Caractérisation exhaustive du biosimilaire et du produit de référence pour établir la biosimilarité, incluant une comparaison exhaustive en termes de structure, fonction et pureté.
Essais précliniques :
Études in vitro et in vivo pour évaluer la toxicité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, visant à prouver l'innocuité et l'activité biologique.
Essais cliniques :
Conduite d'essais cliniques pour démontrer l'efficacité, la sécurité et l'immunogénicité du biosimilaire par rapport au produit de référence, incluant la planification des essais cliniques avec des populations de patients et des endpoints cliniques pertinents.
Approche réglementaire :
Soumission d'un dossier complet aux autorités réglementaires, incluant les données analytiques, précliniques et cliniques, pour démontrer la biosimilarité et développer le dossier réglementaire.
Fabrication :
Établissement de processus de fabrication conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), garantissant la qualité, la sécurité et l'efficacité du biosimilaire.
La preuve de similarité repose sur un ensemble de données comparatives, incluant des études analytiques, précliniques et cliniques, démontrant que les variations mineures n'affectent pas l'efficacité ou la sécurité du biosimilaire. La vigilance post-commercialisation est également essentielle pour surveiller l'innocuité et l'efficacité à long terme.[3], [5], [9], [10], [11], [12], [14], [15]
3. CADRE REGLEMENTAIRE DES BIOSIMILAIRES – EUROPE
La commercialisation et l'utilisation des biosimilaires traversent un labyrinthe de réglementations qui varient considérablement d'une région à l'autre. Chaque juridiction dispose de ses propres directives et exigences réglementaires, conçues pour garantir la sécurité, l'efficacité et la qualité des biosimilaires. Ces cadres réglementaires sont essentiels non seulement pour protéger la santé publique mais aussi pour encourager l'innovation et l'accessibilité des traitements biologiques. La compréhension de ces différents systèmes réglementaires est cruciale pour les développeurs de biosimilaires afin de naviguer dans le processus d'approbation et d'optimiser leur stratégie de mise sur le marché.
L'Europe est souvent considérée comme le précurseur dans l'établissement d'un cadre réglementaire pour les biosimilaires, grâce à l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) avec la mise en place de lignes directrices détaillées qui ont depuis évolué.
L’approbation des biosimilaires est basée sur une solide évaluation de comparabilité structurelle et fonctionnelle par étapes du biosimilaire proposé par rapport au produit biologique de référence. Les données recueillies sont connues sous le nom de totalité des preuves ; cela démontre la biosimilarité entre le biosimilaire proposé et son produit biologique de référence en termes de qualité, de sécurité d’emploi et d’efficacité. Par conséquent, les médecins et les patients peuvent s’attendre au même résultat clinique.
Voici une exploration détaillée des différents aspects de ce cadre réglementaire, suivant la structure standardisée demandée :
3.1. ETUDES QUALITE - SIMILARITE MOLECULAIRE ET ANALYSES STRUCTURALES :
Les analyses structurales et fonctionnelles approfondies sont requises pour démontrer la similarité moléculaire entre le biosimilaire et son produit de référence. Cela inclut la caractérisation de la pureté, de la structure primaire, de la conformation de la structure secondaire et tertiaire, des modifications post-traductionnelles, et de la charge isoélectrique, entre autres[10], [16], [17].
Structure Primaire et Conformation :
L’Identité presque complète en séquence d'acides aminés du biosimilaire doit être caractérisé par séquençage (par spectrométrie de masse ou électrophorèse capillaire). Chaque différence mineure par rapport au produit de références devra être justifié.
Structure secondaire et tertiaire :
Les techniques comme la résonance magnétique nucléaire (RMN), la spectroscopie de fluorescence, et la diffraction des rayons X sont utilisées. Les fenêtres de tolérance pour ces structures ne sont généralement pas quantifiées publiquement, mais les profils doivent être hautement similaires.
Modifications post-traductionnelles :
La glycosylation, en particulier, doit être similaire, bien que des variations mineures acceptables soient reconnues. La similarité est évaluée par des profils comparatifs en utilisant cristallographie aux rayons X pour la structure tridimensionnelle, et la chromatographie pour la pureté et les variants de produit. Il n’y a pas de fenêtre de tolérance spécifique mais avec une attente de profils très similaires.
Pureté et Impuretés :
L'analyse de la pureté et des impuretés, y compris les variants de processus tels que les formes déamidées ou oxydées, est importante pour s'assurer de la qualité et de la sécurité du biosimilaire. La chromatographie liquide à haute performance (HPLC) et la spectrométrie de masse sont des techniques couramment utilisées pour ces analyses. Les profils doivent être similaires, avec des impuretés process-spécifiques bien caractérisées et contrôlées.
Les fenêtres de tolérance et les critères exacts pour l'acceptation sont évalués dans le contexte des données soumises, des caractéristiques du produit biologique, et des exigences spécifiques de l'indication thérapeutique au cas par cas, en se basant sur la pertinence clinique des différences observées. Les analyses structurales doivent démontrer une similarité moléculaire avec une fenêtre de tolérance définie par une comparaison directe avec le produit de référence. Cela inclut une similarité >90% pour les caractéristiques primaires, comme la séquence d'acides aminés, et des critères plus stricts pour les caractéristiques secondaires et tertiaires. Ces variations doivent être justifiée par des données fonctionnelles et cliniques montrant qu'elle n'affecte pas l'efficacité et la sécurité [5], [10]
3.2. QUALITE - CERTIFICAT DE FABRICATION :
Le certificat de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) définit par la Commission Européenne est délivré après inspection et vérification que les installations de production respectent les normes européennes de qualité. Les critères incluent la conformité aux procédures de fabrication standardisées, la traçabilité des matériaux et la garantie de la qualité des produits finis[3], [5], [10], [18], [19].
3.3. ETUDES PRECLINIQUE – SIMILARITE EFFICACITE, SECURITE
L'évaluation préclinique fonctionnelle doit démontrer l'activité biologique du biosimilaire et sa similitude avec le produit de référence. Les critères évalués incluent les études de l’activité biologique, de la pharmacodynamie et de la toxicologie, qui doivent montrer des résultats comparables pour la transférabilité clinique[2], [3], [10].
Efficacité et Activité Biologique :
Les résultats doivent démontrer une absence de différences cliniquement significatives, avec des critères spécifiques définis par l'étude. La fenêtre de tolérance pour l'activité biologique peut varier selon le mécanisme d'action du produit mais les résultats doivent soutenir la biosimilarité sans écarts significatifs
Toxicologie :
Les études doivent généralement montrer un profil toxicologique comparable sans signaux de sécurité nouveaux ou inattendus.
Critères :
Les études précliniques doivent montrer une bioactivité comparable, généralement dans une marge de 80-125% par rapport au produit de référence pour les paramètres pharmacodynamiques.
Résultats pour la transférabilité clinique :
Les résultats doivent appuyer la similarité clinique sans nécessiter une correspondance numérique exacte, mais plutôt une équivalence fonctionnelle, basée sur une démonstration solide de similarité d’efficacité et d'absence de toxicité nouvelle ou inattendue dans les modèles animaux.
3.4. ETUDES CLINIQUE – SIMILARITE EFFICACITE, SECURITE
Autorisation des essais cliniques : L'autorisation des essais cliniques dans l'UE est gérée par les autorités nationales compétentes en collaboration avec l'EMA. Les critères pour la recevabilité incluent la démonstration d'une conception d'étude robuste, la justification de la population de patients, et les protocoles de sécurité[2], [3], [10], [20].
Critères de jugement principaux :
Les critères de jugement principaux pour les essais cliniques des biosimilaires se concentrent sur l'efficacité, la sécurité et l'immunogénicité, avec des résultats qui doivent être statistiquement comparables à ceux du produit de référence[2], [3], [10].
Efficacité et sécurité :
Les études cliniques doivent confirmer la biosimilarité avec des profils de sécurité et d’efficacité comparable avec le produit de référence et que les différences observées lors des analyses moléculaires et fonctionnelles n'ont pas d'impact cliniquement significatif. Toute marge d'équivalence doit être justifiée scientifiquement afin de pouvoir être approuvé par l’EMA.
Données immunogéniques :
Les études doivent démontrer que le risque d'immunogénicité du biosimilaire ne dépasse pas celui du produit de référence, avec des intervalles de confiance de 95% pour les proportions d'anticorps.
3.5. AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ET HOMOLOGATION BIOSIMILAIRE :
L'EMA est l'instance réglementaire concernée pour l'autorisation de mise sur le marché des biosimilaires dans l'UE. Le processus d'évaluation est centralisé et aboutit à une autorisation valide dans tous les États membres de l'UE.
Pour l'homologation, les décisions réglementaires sont prises sur la base d'une évaluation complète du dossier de chaque biosimilaire, incluant la qualité, les données précliniques, et les données cliniques, en prenant en compte la totalité des preuves fournies plutôt que des critères isolés.
Les résultats doivent indiquer une similarité en termes d'efficacité et de sécurité, avec une marge de tolérance étroitement définie. Les données d'immunogénicité sont particulièrement scrutées pour leur impact potentiel sur l'efficacité et la sécurité [2], [3], [10].
Efficacité et sécurité :
Des résultats cliniques qui tombent dans les fenêtres de tolérance établies par le médicament biologique princeps dans une ou plusieurs indications approuvées, en utilisant un ou plusieurs critères cliniques principaux pour démontrer la non-infériorité ou l'équivalence au produit de référence.
Immunogénicité :
Les taux des réactions immunogènes d'anticorps anti-médicament (ADA) des biosimilaires doivent être comparables à ceux du produit de référence, sans augmentation significative des réactions immunitaires dans les populations étudiées.
Aucune augmentation significative des taux ADA ou des profils de sécurité négatifs par rapport au produit de référence n'est acceptée.
Certificat de Fabrication attestant des BPF :
en accord avec les directives Européennes.
Similarité moléculaire :
Résultats démontrant la similarité moléculaire entre le biosimilaire et son produit de référence. Incluant la pureté, la structure primaire, la conformation de la structure secondaire et tertiaire et les modifications post-traductionnelles.
Il est crucial de consulter l’EMA pour des directives spécifiques au produit, car les exigences peuvent varier considérablement en fonction de la complexité du biosimilaire et de son application clinique. Les développeurs de biosimilaires doivent engager un dialogue précoce avec l’EMA pour s'assurer que leur programme de développement répond aux exigences réglementaires spécifiques à l’Europe [2], [3], [10]..
3.5.SURVEILLANCE POST-COMMERCIALISATION :
La surveillance post-commercialisation est gérée via le système EudraVigilance, qui permet de recueillir et d'analyser les informations sur la sécurité des médicaments. Les critères incluent le suivi des effets indésirables et l'efficacité à long terme[21].
EN ESPERANT QUE CE PETIT RÉSUMÉ VOUS AIDE POUR VOS FUTURES PROJETS DANS LA R&D DES BIOSIMILAIRES
Si vous avez besoin d'aide pour votre R&D scientifique et règlementaire au niveau des Biosimilaires, n’hésitez pas à me contacter à contact@orphanquantum.com
A Bientôt,
Tristan.
* N’hésitez pas à me faire savoir si vous détectez une erreurs ou souhaitez me suggérer des détails que j’ai peut-être oublié et qui pourrait être pertinent d’inclure dans cette analyse.
SOURCES
[1] “FDA - Biological Product Definitions”.
[2] “EMA - biological medicinal products”, Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/biological-medicinal-products_en.pdf
[3] FDA, “FDA. Overview of Biosimilar Products.”, Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.fda.gov/media/151058/download
[4] M. Weise et al., “Biosimilars: what clinicians should know,” Blood, vol. 120, no. 26, pp. 5111–5117, Dec. 2012, doi: 10.1182/blood-2012-04-425744.
[5] “EMA - Biosimilar medicines: Overview | European Medicines Agency.” Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/biosimilar-medicines-overview
[6] C. for D. E. and Research, “Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product.” Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/scientific-considerations-demonstrating-biosimilarity-reference-product
[7] V. L. Van de Wiele, R. F. Beall, A. S. Kesselheim, and A. Sarpatwari, “The characteristics of patents impacting availability of biosimilars,” Nat Biotechnol, vol. 40, no. 1, pp. 22–25, Jan. 2022, doi: 10.1038/s41587-021-01170-5.
[8] “Biosimilars-economics-and-intellectual-property.pdf”, Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://media.crai.com/sites/default/files/publications/Biosimilars-economics-and-intellectual-property.pdf
[9] L. Barbier, A. Mbuaki, S. Simoens, P. Declerck, A. G. Vulto, and I. Huys, “Regulatory Information and Guidance on Biosimilars and Their Use Across Europe: A Call for Strengthened One Voice Messaging,” Front Med (Lausanne), vol. 9, p. 820755, 2022, doi: 10.3389/fmed.2022.820755.
[10] “EMA - Biosimilars in the EU - Information guide for healthcare professionals”.
[11] P. Kurki, L. van Aerts, E. Wolff-Holz, T. Giezen, V. Skibeli, and M. Weise, “Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective,” BioDrugs, vol. 31, no. 2, pp. 83–91, Apr. 2017, doi: 10.1007/s40259-017-0210-0.
[12] P. Kurki, S. Barry, I. Bourges, P. Tsantili, and E. Wolff-Holz, “Safety, Immunogenicity and Interchangeability of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Fusion Proteins: A Regulatory Perspective,” Drugs, vol. 81, no. 16, pp. 1881–1896, Nov. 2021, doi: 10.1007/s40265-021-01601-2.
[13] M. Schiestl, M. Zabransky, and F. Sörgel, “Ten years of biosimilars in Europe: development and evolution of the regulatory pathways,” Drug Des Devel Ther, vol. 11, pp. 1509–1515, May 2017, doi: 10.2147/DDDT.S130318.
[14] H. P. Cohen, M. Turner, D. McCabe, and G. R. Woollett, “Future Evolution of Biosimilar Development by Application of Current Science and Available Evidence: The Developer’s Perspective,” BioDrugs, vol. 37, no. 5, pp. 583–593, Sep. 2023, doi: 10.1007/s40259-023-00619-0.
[15] I. Gherghescu and M. B. Delgado-Charro, “The Biosimilar Landscape: An Overview of Regulatory Approvals by the EMA and FDA,” Pharmaceutics, vol. 13, no. 1, p. 48, Dec. 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics13010048.
[16] S. A. Berkowitz, J. R. Engen, J. R. Mazzeo, and G. B. Jones, “Analytical tools for characterizing biopharmaceuticals and the implications for biosimilars,” Nat Rev Drug Discov, vol. 11, no. 7, pp. 527–540, Jul. 2012, doi: 10.1038/nrd3746.
[17] N. Nupur, S. Joshi, D. Gulliarme, and A. S. Rathore, “Analytical Similarity Assessment of Biosimilars: Global Regulatory Landscape, Recent Studies and Major Advancements in Orthogonal Platforms,” Front Bioeng Biotechnol, vol. 10, p. 832059, Feb. 2022, doi: 10.3389/fbioe.2022.832059.
[18] C. for D. E. and Research, “FDA - Current Good Manufacturing Practice (CGMP) Regulations,” FDA, Dec. 2023, Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/current-good-manufacturing-practice-cgmp-regulations
[19] “EMA - Good manufacturing practice | European Medicines Agency.” Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/compliance-research-and-development/good-manufacturing-practice
[20] “Clinical Trials Regulation | European Medicines Agency.” Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/clinical-trials-human-medicines/clinical-trials-regulation
[21] “EudraVigilance | European Medicines Agency.” Accessed: Mar. 01, 2024. [Online]. Available: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/pharmacovigilance-research-and-development/eudravigilance
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